¿Por qué las enfermedades graves como el cáncer, Alzheimer y de Huntington principalmente nos golpean en la mediana edad o más tarde? Los vínculos entre el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad han resultado difíciles de alcanzar.
En los estudios de la lombriz intestinal poderosamente informativa, C. elegans, los científicos de UCSF han descubierto que una clase de moléculas que se encuentran en los gusanos y en personas tanto puede prolongar la vida en el gusano y prevenir la acumulación perjudicial de las proteínas anormales que causan un debilitante de Huntington-like enfermedad. El hallazgo parece ser la primera evidencia en un animal de un enlace entre el envejecimiento y la enfermedad relacionada con la edad.
Las moléculas pequeñas, denominadas "proteínas de choque térmico," son conocidos para montar en complejos que se unen a proteínas celulares dañados o no plegadas y evitar que se formen agregaciones en dañinos.
"Creemos que hemos encontrado una importante explicación fisiológica de envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad", dijo Cynthia Kenyon, PhD, el profesor Herbert Boyer de Bioquímica y Biofísica en la UCSF y autor principal de un artículo que describe el trabajo en el 16 de mayo número de Science. "La pregunta de por qué las personas mayores son más susceptibles a muchas enfermedades ha sido un problema fundamental, sin resolver en la biología. Nuestros hallazgos sugieren una hermosa explicación molecular, al menos para esta enfermedad proteína de agregación.
"Al impedir que las proteínas dañadas y desplegadas de la agregación, este conjunto de proteínas puede ser capaz de evitar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Las pequeñas proteínas de choque térmico son el vínculo molecular entre los dos ".
La creciente lista de enfermedades que se cree que es causada por la formación de grumos de proteínas o agregación - Alzheimer, Huntington, Parkinson, enfermedades priónicas - sugiere que las pequeñas proteínas de choque térmico pueden influir en la aparición de muchas enfermedades relacionadas con la edad, dicen los investigadores. La industria farmacéutica ya está explorando maneras de aumentar la actividad de las proteínas de choque térmico. La investigación realizada por el laboratorio de Kenyon indica que si estos medicamentos funcionan, no sólo pueden proteger la función de proteínas, sino también prolongar la vida.
Kenyon fue noticia internacional hace 10 años cuando su laboratorio demostró que la modificación de un solo gen en C. elegans se duplicó saludable vida útil del gusano. El gen, conocido como daf-2, codifica un receptor de la insulina, así como para una hormona llamada factor de crecimiento similar a la insulina. Los mismos o relacionados vías ya han sido demostrado que afectan a la longevidad en moscas de la fruta y ratones y es probable que el control de vida útil en los seres humanos también.
En la enfermedad neurodegenerativa de Huntington, las células cerebrales producen proteínas con un número anormalmente alto de subunidades de repetición llamados glutamina. Las proteínas se agregan, lo que altera su función. En última instancia, las personas con la enfermedad de Huntington pierden el control de sus movimientos. Recientemente, los investigadores trazaron un curso mórbida similar en C. elegans, el uso de etiquetas fluorescentes para seguir la acumulación debilitante de la proteína dañada. Ellos encontraron que en los gusanos, como en los seres humanos, las proteínas formadas agregados, pero sólo como los animales de edad.
Otros investigadores han demostrado que los longevos daf-2 gusanos mutantes de Kenyon se acumulan las proteínas incapacidad más tarde en la vida que los gusanos normales, por lo que los gusanos se han incrementado vida útil y la aparición de la enfermedad relacionada con la edad tardía - lo mejor de ambos mundos.
En la nueva investigación, el equipo de Kenyon utilizado microarrays de ADN para encontrar que la expresión de genes de cuatro pequeñas proteínas de choque térmico "aumentar drásticamente" en los de larga vida daf-2 mutantes.
También encontraron que el aumento en la expresión de genes requiere dos proteínas claves en el daf-2-insulina / IGF-1 receptor vía - las proteínas DAF-16 y el HSF-1, tanto los "factores de transcripción" que la actividad directa de genes. La implicación de HSF-1 en la ruta de daf-2 no había sido conocida.
Para determinar si las pequeñas proteínas de choque térmico influido vida útil, los científicos utilizaron una técnica bastante nueva llamada interferencia de ARN, o RNAi, desactivar parcialmente los pequeños genes de proteínas de choque térmico. Ellos mostraron que las proteínas de choque térmico representan una parte sustancial del aumento de la vida útil de los gusanos.
(En un estudio relacionado, los investigadores del Instituto Buck para el Envejecimiento dirigido por Gordon Lithgow han demostrado recientemente que el aumento de los niveles de las pequeñas proteínas de choque térmico puede extender la vida útil de C. elegans.)
Proteínas de choque térmico pequeñas se sabe que inhiben la agregación de proteínas, por lo Kenyon y sus colegas utilizaron la poderosa técnica de ARNi para mostrar que la disminución de la expresión de choque térmico gen de la proteína acelera la aparición de Huntington como "poliglutaminas" agregación de proteínas - fuerte evidencia de que pequeña proteínas de choque térmico normalmente retrasan la agregación de proteínas dañinas.
Proteínas de choque térmico pequeñas, concluyen, pueden influir en las tasas de envejecimiento y de la agregación polyglutatmine "coordinada". Las mutaciones en la vía de DAF-2, escriben, pueden retrasar el envejecimiento y la susceptibilidad a esta enfermedad relacionada con la edad, al menos en parte por el aumento pequeño de choque térmico de la expresión génica de proteínas.
"Las pequeñas proteínas de choque térmico parecen ser la relación entre el envejecimiento y por lo menos esta enfermedad relacionada con la edad," Kenyon subraya. "Y mediante la regulación de las pequeñas proteínas de choque térmico, la insulina / IGF-1 vía pueden influir tanto en el envejecimiento y la enfermedad relacionada con la edad coordinadamente."
Kenyon, quien fue elegido este mes para la Academia Nacional de Ciencias, dirige Hillblom Centro de UCSF para la Biología del Envejecimiento en el nuevo campus de Mission Bay de la Universidad.
